Palamuse on teadaolevalt üks vanimaid Põhja-Tartumaa kirikukihelkondi. Siinset piirkonnast on kirjutatud juba 1234. aastal, kui paavst Gregorius IX mainis oma 20. novembril saadetud kirjas Palamuse ehk Paldesseni vaimulikku Theoderic’i kui ühte Valkena kloostri (tänapäevaselt Kärkna kloostri) rüüstamise tunnistajat.

Üks legend Palamuse asutamisest räägibki kolmest Kärkna kloostri mungast, kes Amme jõge mööda üles olid tulnud ning leidnud suurte puudega kõrgema koha, mis kiriku asukohaks sobinud. Räägitakse ka lugu, et mungad avastanud maapinnalt põlenud koha, mille järgi Palamuse oma nime on saanud – Põlengu, Palangu, Palamuse.

Olgu legendiga kuidas on, aga kui 1234. aastal on siin juba vaimulik töötanud, pidi selleks ajaks ka kirik olemas olema.

Nagu teisigi Põhja-Tartumaa kihelkondi, laastas ka Palamuset rängalt Põhjasõda. Siinne piirkond jäi niivõrd inimtühjaks, et sõja järel lakkas kihelkond üldse olemast ning see liideti Laiuse kihelkonnaga. 1756. aastal taastati siiski Palamuse kihelkond.

Kooliharidust hakati Palamusel andma juba 17. sajandi lõpus, 1824. aastal avati siin kihelkonnakool, mille pisut vähem kui sajand hiljem kirjutas kuulsaks Oskar Luts.